בגיל 21, לאחר שהתאלמנה פעמיים והתגרשה פעם אחת, שבה ברניקי לגור בארמונו של אחיה אַגְריפָּס, נינו של הוֹרְדוּס והמלך היהודי האחרון בארץ ישראל. אגריפס אהב את ברניקי והעריך אותה מאוד, ובעשרים השנים הבאות היא נשארה לצידו.

המצב בירושלים הלך והידרדר. בשנת 66 הכניס הנציב הרומי פְלוֹרוּס חיילים לעיר, טָבח בתושביה וניסה לבזוז את המקדש. ברניקי דרשה שוב ושוב מפלורוס שֶיָשים קץ להרג, אך הוא, מתאר יוספוס, "לא נתן דעתו על מספר הנרצחים ולא על ייחוסה הרם." ברניקי נמלטה לארמון עד שוך המהומות.

המרד הגדול כבר היה מעבר לפינה, כשאגריפס וברניקי עוד ניסו לשכנע את היהודים להימנע ממנו: "אנשים שאסונות בלתי צפויים פוקדים אותם זוכים לרחמים, אך לעג ובוז הם מנת חלקו של הדוהר אל אובדנו בעיניים פקוחות."

בעיניים דומעות הציבו השניים בפני ההנהגה היהודית את הברירה: ליהנות עימם מן השלום או לעמוד בלעדיהם אל מול פני הסכנה. היהודים בחרו במרד, וברניקי ואחיה עברו לגליל. המורדים בזזו את אסמיה של ברניקי, אך כשאגריפס ביקש להרוג אותם, היא הניאה אותו מכך.

במהלך הסיוע לאַסְפַּסְיָאנוּס בדיכוי המרד הכירה ברניקי את בנו הצעיר והכריזמטי טיטוּס. הוא הוקסם מיופייה ומפיקחותה, והשניים התאהבו. ברניקי הפעילה בהצלחה את קשריה עם היהודים והבטיחה שאספסיאנוס ימונה לקיסר כדי שטיטוס יירש אותו, וטיטוס, מצידו, עשה כל שביכולתו להישאר ביהודה כדי להיות קרוב אליה.

בניסיון למנוע את חורבן ירושלים פנו היהודים לברניקי שתדבר על ליבו של טיטוס, אבל הגורל כבר נחרץ. טיטוס שב כמנצח לרומא וברניקי איתו, אך כשהרומאים התנגדו למינוי טיטוס לקיסר בעקבות אהבתו העזה לברניקי, נאלצו השניים להיפרד. ברניקי שבה לממלכתה בגליל ועד מותה העניקה מקלט ליהודים שנמלטו מהמרד.

ברניקי לא קיבלה מעולם מינוי רשמי כמלכה או כקיסרית, אך בעבור היהודים והרומאים גם יחד היא הייתה כזאת. "בשל עיניה הירוקות ושערה הפחם," כתב חיים גורי, "וראשה הנכון שלא הוכתר מעולם. [...] בשם מחשבותיה המסוכנות [...] ובשם שוועתה החנוקה, אקרא לה, ברניקי המלכה. [...] ואשמרנה מן [...] הצבעים המתחלפים [...] ואכוון את הימים והשנים [...] למען תפרח באביב עלומיה, חשוקה, [...] אני אקרא לה ברניקי המלכה."